文丨医药观澜
“咳咳咳”，咳嗽是人体重要的一种防御机制。然而，很多人却被这种防御机制折磨得“苦不堪言”。
一项发表自呼吸疾病领域权威杂志European Respiratory Journal的研究显示，慢性咳嗽（持续超过8周）的患病率大约占全球成年人的10％。其中，大约10%的慢性咳嗽，不管医生怎么努力，都找不到明确的原因，治疗效果也不理想。这意味着，有很大部分的患者在长达几年甚至几十年的病程中，每天都要在难以控制的咳嗽中度过，甚至连说话、进食等都要小心翼翼。
幸运的是，过去十余年行业在阐明咳嗽的潜在机制方面取得了重大进展。这促进了许多药物的开发，尤其是嘌呤能P2X3受体的拮抗剂，已经成为目前治疗咳嗽最活跃的研究领域之一。在此，我们回顾了P2X3受体拮抗剂被开发为潜在镇咳药物的基础，以及全球临床开发的最新情况。
P2X3与咳嗽
神经生理学研究表明，每一次咳嗽都是由咳嗽反射弧参与完成的，咳嗽反射弧由咳嗽外周感受器、迷走传入神经、咳嗽高级中枢、传出神经及效应器构成，其中任一环节出现异常都可导致咳嗽敏感性的增高。
在咳嗽的发生过程中，还离不开一种重要的分子——三磷酸腺苷（ATP）。ATP是细胞内最重要的能量分子和信号传导分子。在生理和病理情况下，ATP和其它核苷酸类似物可以由不同细胞分泌，作用于广泛分布在身体各个器官和组织上的受体。P2X3受体就是其中一类。
P2X3受体为嘌呤类受体家族中的一员，是非选择性的配体门控离子通道。该受体在初级传入神经元中大量表达，在慢性咳嗽、膀胱感觉功能、疼痛感受、味觉传递等过程中发挥重要作用。近年来的研究发现，P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化（hyper-sensitization）有关。而损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应，可引起过度、持续和频繁的咳嗽。
目前认为，来自气道炎症的细胞外ATP，可以激活相邻细胞上的P2X3受体。而P2X3受体介导的迷走神经C纤维和Aδ纤维活化，是诱发咳嗽和致敏的核心。有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维感受器，是两种主要的咳嗽传入神经感受器。P2X3受体作为连接ATP与慢性致敏的主要底物，其持续刺激将导致机体长期的咳嗽高敏。
因此，以P2X3受体为靶标的药物已成为近期研究慢性咳嗽治疗的一个重要领域。这类产品通过拮抗位于初级传入神经的P2X3受体，降低传入神经兴奋性以抑制咳嗽，并有望在没有中枢神经系统影响的情况下实现镇咳的疗效。
首款P2X3拮抗剂呼之欲出
根据一篇于2020年发表在Lung杂志的文章，在慢性咳嗽领域，美国FDA从来没有批准任何疗法。不过近期一款来自默沙东（MSD）的口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant（MK-7264），有望率先打破该领域的空白现状。2021年3月，默沙东宣布FDA已受理gefapixant的新药上市申请，用于治疗顽固性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）成人患者。
这项NDA是基于COUGH-1和COUGH-2两项随机、双盲、含安慰剂对照组的3期临床研究结果。共有2044名受试者参与了COUGH-1（n=730）和COUGH-2（n=1314）的治疗，主要研究终点是在第12周和第24周，使用动态数字录音设备评估的24小时内咳嗽频率。试验结果显示，与安慰剂组相比，每日两次45mg治疗组中患者的咳嗽频率均达到统计学意义上的显著减少。
具体的，在COUGH-1研究中，第12周时接受45mg每日两次gefapixant治疗的成年患者与安慰剂相比，在24小时咳嗽频率方面相对于安慰剂减少18.45%；在COUGH-2研究中，第24周时该数据相对于安慰剂减少14.64%。
据悉，FDA已将gefapixant的PDUFA日期定为2021年12月21日。如果获得批准，gefapixant将成为第一个专门批准用于治疗顽固性慢性咳嗽和不明原因慢性咳嗽患者的药物。
更多P2X3拮抗剂正在开发中
目前，多项临床研究已证明了P2X3拮抗剂对慢性咳嗽治疗的有效性。不过基础研究也显示，非选择性P2X3拮抗剂因拮抗P2X2/3异源三聚体导致了明显的味觉障碍不良反应，患者依从性差。为此，选择性更高的P2X3拮抗剂应运而生。
例如，来自朗来科技的高选择性的P2X3拮抗剂QR052107B，已于今年在中国获批临床，拟开发用于难治性或不明原因的慢性咳嗽。据朗来科技早前新闻稿介绍，QR052107B在保持治疗有效性的同时解决了味觉障碍的不良反应，具有更好的安全性特征。此外，非临床研究显示，QR052107B在疼痛、瘙痒等动物药效模型中表现出明确的药效作用。
今年9月和10月，来自中国生物制药的高选择性的P2X3受体拮抗剂TCR1672，也先后向FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）提交新药临床试验申请（IND）并获得受理。TCR1672通过阻断ATP启动P2X3受体产生的钙离子内流，从而发挥对其特异性抑制作用来起到治疗效果。目前，该候选要主要应用于治疗呼吸领域的难治性慢性咳嗽成年患者、及疼痛领域的子宫内膜异位症等复杂性内脏痛患者。
在全球范围内，进展较快的P2X3拮抗剂有拜耳（Bayer）eliapixant（BAY 1817080），这是一种口服、强效、选择性P2X3受体拮抗剂。8月3日，该药在治疗顽固性慢性咳嗽患者的2b期临床研究的阳性结果。结果显示，治疗12周后，治疗组在主要疗效指标方面与安慰剂组相比有统计学意义的显著改善，且候选药显示出良好的安全性和耐受性。目前，该产品已在中国获批临床，并正在开展相关临床试验。
来自Bellus Health的在研产品BLU-5937，则是一种具有选择性、口服活性的P2X3同型三聚体受体拮抗剂。9月13日，该公司宣布2b期SOOTHE试验的积极中期分析，BLU-5937在治疗难治性慢性咳嗽可在临床上有意义地降低24小时咳嗽频率。该数据将支持3期临床的加速推进。
除上述产品外，全球还有多款P2X3拮抗剂正在开发中，限于篇幅有限，此处不再一一介绍。
此外，研究还显示，P2X3受体特异性表达在上皮细胞和感觉神经元上，而且P2X3受体的高表达和激活可以导致慢性疼痛模型动物的痛觉敏化。鉴于P2X3受体在神经病理性疼痛敏化及信号传递中发挥了重要作用，除了用于咳嗽领域，P2X3受体拮抗剂还被开发用于子宫内膜异位症等其它疼痛类型的疾病。
我们希望随着科学家的不断探索，P2X3受体拮抗剂可以在临床研究中取得更多突破，并早日为患者带来全新的治疗选择。
参考资料：
[1] Song WJ, Chang YS, Faruqi S, et al. The global epidemiology of chronic cough in adults: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2015; 45: 1479–1481.
[2]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2021,44（8）:689-698.
[3]DicpinigaitisPV,McgarveyLP,CanningBJ.P2X3-ReceptorAntagonistsasPotentialAntitussives:SummaryofCurrentClinicalTrialsinChronicCough[J].Lung,2020,198(3).
[4] U.S. FDA Accepts Merck’s Gefapixant New Drug Application for Review, Retrieved March 1, 2021, from https://www.merck.com/news/u-s-fda-accepts-mercks-gefapixant-new-drug-application-for-review/
[5] Merck’s Gefapixant (45 mg Twice Daily) Significantly Decreased Cough Frequency Compared to Placebo at Week 12 and 24 in Patients with Refractory or Unexplained Chronic Cough, Retrieved Sep 8, 2020, from https://www.merck.com/news/mercks-gefapixant-45-mg-twice-daily-significantly-decreased-cough-frequency-compared-to-placebo-at-week-12-and-24-in-patients-with-refractory-or-unexplained-chronic-cough/
[6] Bayer’s investigational P2X3 antagonist meets primary efficacy endpoint and shows favorable safety and tolerability profile, Retrieved Aug 3, 2021, from https://media.bayer.com/baynews/baynews.nsf/id/A3224676255E5482C125872600261CAE?open&ref=irrefndcd
[7] BELLUS Health Announces Positive Interim Analysis from the Phase 2b SOOTHE Trial of BLU-5937 in Refractory Chronic Cough, Retrieved Sep 13 2021, from https://ir.bellushealth.com/node/10351
[8] 国内企业首家——朗来科技P2X3受体选择性拮抗剂临床申请正式受理, Retrieved Apr 20, 2021, from 朗来科技官网
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