转自 | 医药观澜
随着白介素-17（IL-17）抑制剂和JAK抑制剂这两种全新机制的药物在强直性脊柱炎（AS）治疗领域取得突破，这一疾病领域的新药开发越发活跃，临床研究也频传好消息。
过去几个月，业界又迎来新进展。2021年12月，辉瑞（Pfizer）宣布，美国FDA已批准其口服小分子JAK抑制剂托法替尼（tofacitinib）的补充新药申请，用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂反应不足或不耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者。2022年1月，优时比（UCB）公布其抗IL-17A/F抗体bimekizumab的一项3期试验积极中期分析结果，表明该新药能有效改善活动性非放射学中轴型脊柱关节炎成人患者的临床症状。这项试验与该药在强直性脊柱炎患者中开展的另一项试验共同证明了bimekizumab在广泛的脊柱关节炎患者中的治疗潜力。
显然，强直性脊柱炎这类疾病正受到业界的更多重视。作为脊柱关节炎的一种，AS因当下无法治愈，也被认为是一种“不死的癌症”。那么，针对这一疾病目前有哪些创新疗法在开发？这一疾病领域的新药临床研究面临哪些挑战？又有怎样的未来研发趋势?
强直性脊柱炎——“不死的癌症”
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，简写：AS）是一种主要累及脊柱的慢性炎症性关节炎，是中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis）的其中一种类型。该疾病主要导致关节和脊柱强直和畸形。之所以被称为“强直”，是由于该疾病进展到晚期会使关节融合在一起，失去活动性，脊柱就像一根竹子一样，难以弯曲，无法自由活动。
强直性脊柱炎引起的症状有很多，例如它会引起脊柱关节的严重炎症，导致慢性疼痛和不适。它还可引起身体其他部位的疼痛和炎症，如肩、髋、肋骨、足跟及手足小关节，甚至眼睛。如果不能得到早期诊断并规范治疗，可能引发严重后果，影响患者正常工作和生活。对于一些严重AS患者来说，就连行走坐卧、吃饭喝水这样原本极其简单自然的动作，都会变得无比困难。
尽管科学界对AS的研究历时已久，但病因尚不明确。从流行病学调查发现，遗传、环境和免疫因素均在发病过程中起作用。此外有研究证实，AS的发病和人类白细胞抗原（HLA）-B27密切相关，且有明显的家族聚集倾向。目前，尚无已知的治愈AS的方法，临床上主要通过手术、药物和非药物的综合治疗手段，来缓解疼痛和僵硬，或控制减轻炎症，减轻疾病进展。
创新靶向小分子和生物制剂不断涌现，正在改变AS治疗格局
幸运的是，近二十年来，在科学和医学界的共同努力下，强直性脊柱炎的药物治疗研究不断迎来新的突破。回顾历史，早期主要是非甾体抗炎药（NSAIDs）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂和一些可缓解病情的抗风湿药物。例如目前全球已有不少TNF-α拮抗剂药物获批上市，包括依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗、重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白等等。至今，仍有不少针对TNF-α靶点机制的AS治疗研究在进行中。
与此同时，随着医学领域对这类免疫疾病发病机制的认识的加深，AS领域不断涌现出新的疗法。尤其近几年，IL-17抑制剂和JAK抑制剂这两类不同作用机制的新药陆续获批，给患者带来了新的治疗选择，也正在改变AS疾病的治疗格局。
对此，北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰教授点评指出：“在探索治疗AS的新药发展方面，靶向治疗药物包括生物制剂和小分子化合物均是很有前景的方向。例如目前较热门的TNF-α抗体、IL-17抗体，以及小分子JAK抑制剂等已有产品上市，为疾病治疗带来了突破性进展；同时还有不少新靶点或作用机制药物在开展AS研究，相信未来会涌现出越来越多创新疗法，给AS患者带来福音。”
根据2021年分析机构DelveInsight发布的统计，全球至少有30多家知名公司正在开发AS疗法。从公开信息统计可知，有不少IL-17抑制剂和JAK抑制剂正在开展AS的临床研究。
毋庸置疑，IL-17是当下AS研究的热门靶点之一。有研究表明，IL-23/IL-17这一信号通路在多种慢性炎症性疾病的病理发生中起到了关键性作用，IL-17是AS发病机制中关键的炎症细胞因子。在这一领域，诺华（Novartis）公司的司库奇尤单抗（secukinumab）于2015年在欧盟获批治疗强直性脊柱炎和银屑病关节炎，使其成为继抗TNF-α单抗获批10多年来AS治疗领域新的治疗突破；礼来公司（Eli Lilly and Company）的IL-17A拮抗剂依奇珠单抗（ixekizumab）也备受关注，该药于2019年获得FDA扩大适应症批准，用于活动性强直性脊柱炎的治疗。
随着这一“明星”信号通路催生了多款治疗炎症性疾病的重磅新药，目前临床上能够看到更多针对这一方向的AS候选药物。而文章开头提到的优时比公司的抗IL-17A/F抗体bimekizumab取得的3期研究结果，也是该领域近期的又一重要进展。
值得一提的是，随着中国创新药领域的蓬勃发展，针对这一靶点的研究也在增多。公开信息显示，包括恒瑞医药、君实生物、康方生物、丽珠医药/鑫康合生物、三生国健、荃信生物等均拥有靶向IL-17的在研产品，其中多款产品的临床开发适应症中包括强直性脊柱炎。
而在小分子化学药物领域，JAK抑制剂被认为在AS治疗领域极具前景。JAK有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，该蛋白家族介导多种炎性因子的信号传导，其中JAK-STAT通路被认为与强直性脊柱炎等多种自身免疫疾病的发生相关。在这一领域，艾伯维（AbbVie）的乌帕替尼（upadacitinib）于2021年初在欧盟的扩展适应症获批，用于治疗常规疗法效果不佳的成人活动性AS患者；同年年底，辉瑞的托法替尼（tofacitinib）获FDA批准治疗特定AS患者。它们均成为JAK抑制剂治疗AS的代表性药物。同时，还有不少其它新药管线也在研究进程中。例如，由吉利德科学（Gilead Sciences）与Galapagos公司联合开发的选择性JAK1抑制剂filgotinib也在多项临床试验中探索治疗多种炎症性疾病，包括强直性脊柱炎。
在中国，亦有不少JAK抑制剂在开发治疗AS。例如，恒瑞医药子公司瑞石生物的在研JAK1抑制剂SHR0302片针对强直性脊柱炎的研究处于3期临床，不久前进入了活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）的3期临床阶段，nr-axSpA与AS同属中轴型脊柱关节炎。还有凌科药业的选择性JAK1抑制剂LNK01001、泽璟制药的JAK抑制剂盐酸杰克替尼等，也均处于AS治疗的临床开发中。
康德弘翼（WuXi Clinical）总经理李勇军博士点评指出：“强直性脊柱炎（AS）属于自身免疫类疾病，目前尚无法治愈，临床上存在巨大未满足的治疗需求。随着近年来人类在自身免疫疾病机制在科学上不断取得突破，不少创新疗法陆续面世，这给AS的治疗变革带来了曙光。期待看到这一领域的创新药临床开发取得更多新进展，为患者带来持续改善乃至治愈。”公开资料显示，康德弘翼是药明康德全资子公司，致力于为全球合作伙伴提供全方位的临床研究服务，以帮助创新性、突破性医药产品尽快上市，造福病患。
展望未来：期待更多、更精准AS创新疗法到来
正如前文所述，从公开资料和最新的研究文献中能够看到，越来越多不同类别的AS潜在疗法在探索中。例如百时美施贵宝（BMS）公司免疫管线中的一款MK2抑制剂CC-99677治疗AS的研究已进展至2期临床阶段；一些公司也在探索开发磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂的AS研究。此外，近年来医学界也在探索通过干细胞疗法这种新方法来干预改善AS治疗。
今年3月，发表于Nature Reviews Rheumatology上的一篇综述探讨了中轴型脊柱关节炎的未来疗法开发机会。AS是中轴型脊柱关节炎的类型之一。该文指出，当前这类疾病重要的未满足需求主要包括：用于评估疾病活动的新生物标志物发现、了解“治疗达标”策略对长期结局的真实影响、确定缓解预测因素的个性化药物，以及不同种类药物之间的有效性比较。
而另一篇发表于2021年的点评文章则基于转化研究和现有动物模型数据，复盘了中轴型脊柱关节炎领域一些新兴药物靶点。文章指出，调节转化生长因子-β（TGF-β）家族，可能在骨形成中发挥特定作用；阻断粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），可能是抑制炎症的一种有前景的方法；通过细胞因子（如IL-2或IL-27）重新平衡偏倚的免疫应答，也可能是一个有吸引力的方向。该文章还指出，通过整合多组学数据和人工智能工具，可以提高对疾病异质性的认识和鉴别力，有望在患者水平上量身定制合适的治疗靶标。此外，靶向非免疫细胞或代谢性骨改变可能是未来更远的目标。
对于当前中国在AS领域的药物临床研究现状，曾小峰教授表示：“目前AS在临床治疗上还存在很多未解决的需求，尤其缺乏特别有效的药物。要解决这个问题，还需要研究者从AS的发病机制考虑。这种疾病的发病包括新骨、骨赘形成及脊柱附着点炎症等，如果能够抑制骨赘形成，抑制强直，药物就能发挥其有效性和治疗作用。其中还涉及炎症问题，因此首先也要抑制炎症。”
“从创新药研究来说，目前针对AS治疗的新靶点还比较少，药物临床研究主要集中在TNF-α、IL-17这些经过验证且相对成熟的靶位上，科学界需要寻找有效的新靶点。”曾小峰教授进一步建议：“目前科学界对于AS发病机制的基础研究还不够，只有更多地投入基础研究，寻找并设计与疾病发病机制相关的靶点，研发生产出能够有效与靶点相互结合的抑制剂药物，才能作为我们临床治疗研究的目标。我们也要通过更多的临床队列去发现新的生物标志物，来帮助新药发现，让更多患者获益。”
参考资料：
[1]Treatment of axial spondyloarthritis: an update. Retrieved March 10 2022 from https://www.nature.com/articles/s41584-022-00761-z
[2] Drugs for Ankylosing Spondylitis Treatment Coming Down the Pipeline: An Updated Clinical Status by DelveInsight. Retrieved April 15, 2021 from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2021/04/16/2211341/0/en/New-Drugs-for-
[3] New Ankylosing-Spondylitis-Treatment-Coming-Down-the-Pipeline-An-Updated-Clinical-Status-by-DelveInsight.html [2]Axial spondyloarthritis: emerging drug targets. Retrieved May 17 2021 from https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14728222.2021.1973429
[4]Conventional treatments for ankylosing spondylitis. From https://ard.bmj.com/content/61/suppl_3/iii40.short
[5]Effects of the IL-23–IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Retrieved Sep28 2018 from https://www.nature.com/articles/s41584-018-0091-8
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