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在线清洗技术在食品及医药工程上的应用

时间：2016-08-29

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核心提示：在食品、乳制品、药品、饮料及生物技术工程领域，CIP主要是去除容器壁及管道上的固体残留物及细菌。在药品生产中，尤其大容量注

    在食品、乳制品、药品、饮料及生物技术工程领域，CIP主要是去除容器壁及管道上的固体残留物及细菌。

    在药品生产中，尤其大容量注射剂对无菌、热原和不溶性微粒的特殊要求，消除活性成分的交叉污染、消除异物、不溶性微粒，降低或消除微生物及热原对注射剂的污染，对保证产品的质量及安全性是至关重要的。

    通常，在注射剂生产中，工艺设备的清洗手段可以分为3种类型：手动、半自动及全自动。手动清洗又称拆洗，如灌装机灌装头、软管等，必须拆洗才能确保清洗效果。不锈钢过滤器需用超声波清洗器进行清洗，属半自动清洗。大型固定设备或系统一般宜采用化学CIP，即将一定温度的清洁液和淋洗液以控制的流速循环冲刷待清洗的系统表面，以达到清洗目的。CIP适用于灌装系统、配制系统及过滤系统等。

    在无菌制剂生产系统中，可靠的CIP将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品疗效、质量和安全性的程度，可有效除去微生物繁殖需要的有机物，将设备中的微生物污染控制在一定水平。

    在冻干制剂生产中，冻干机系统的CIP质量直接影响药品的质量。上海东富龙公司生产的冻干机，采用先进的模拟技术及动态试验相结合，设计喷淋头结构，确保每个点都能有效清洗到。此外，该单位还开发了成套的CIP验证系统，为该类产品的设计开发及验证提高了借鉴。

    食品行业中，牛奶生产工艺过程中的CIP及啤酒生产工艺中中的CIP皆采用化学CIP技术，如带有热表面的巴氏杀菌器、发酵设备及其设备管道等的CIP等。

1 清洗方案及清洗剂的选择

1.1 清洗方案

    不同的药品或食品生产过程，其需要的清洗方案是不同的，具体可根据生产过程需要进行制定。

    以啤酒过程中发酵设备CIP的清洗方案为例，其过程为：(1)用清水常温冲洗5-10 min，排出罐内的二氧化碳；(2)用40-50℃、浓度为2%-4%的碱溶液清洗30min；(3)用中间水常温冲洗5-10min；(4)用浓度为1%-2%的酸溶液常温清洗25-30min；(5)用水常温冲洗5-10min；(6)用浓度为0.35%-0.5%的过氧乙酸溶液常温杀菌30-40min。

    以药品生产为例，在保证清洗过程重现性与验证过程可靠性的基础下，手工清洗的内含由以下基本方面组成：(1)所用清洁剂的名称、成分和规格；(2)清洁溶液的浓度与数量；(3)清洁溶液的配制方法；(4)清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数；(5)淋洗要求；(6)干燥方法等。

1.2 化学清洗剂及消毒剂的选择

    化学在线清洗的清洗剂一般为：水、碱液及酸性洗涤剂、杀菌剂、无菌水。其中：水是一种最常用的清洗剂，是一种极性很强的无机液体分子，可溶解强极性的无机物、有机物；碱性清洗剂是在NaOH为主体的基础上，添加碳酸钠、硅酸钠、多聚磷酸盐、三聚磷酸钠、润湿剂等构成。碱性清洗剂对有机物有良好的溶解作用，在高温下具有良好的乳化性能（把脂肪转化成水溶液的形式），是一种有效的杀菌剂；酸性清洗剂主要以硝酸、磷酸、柠檬酸等为主体，添加润湿剂、表面活性剂等构成的清洗剂。酸性清洗剂用来除去碱性洗剂不能除掉的顽垢，尤其是无机酸、钙盐和乳石的溶解和软化；杀菌剂包括双氧水、过氧乙酸、热水（85℃以上）。

    以啤酒发酵罐为例，碱液可以消除罐壁、管道上的酵母、有效去除蛋白质类、酒花树脂等污垢。酸性洗涤剂则对啤酒的无机盐沉淀物、单宁、酒花树脂、蛋白质等，具有良好的溶解和洗涤作用。杀菌剂可以杀灭细菌等微生物。

    以药品生产为例，清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除，人用药品注册技术要求国际标准协调会(ICH)在“残留溶剂指南”将溶剂分为3个级别，对其使用和残留限度有明确的要求。

    化学洗涤剂可根据污垢的性质和量、水质、机械材质、清洗方法和成本等加以选用。一般要求清洗剂具有如下性质：(1)易溶于水；(2)对污染物的清洗效果好；(3)湿润能力强；(4)不易产生泡沫；(5)与水中盐的反应尽可能的低；(6)不腐蚀设备；(7)耗水量少，费用低；(8)对环境污染小；(9)不对人体产生安全危害。

2 清洗的影响因素

    CIP清洗技术既利用水的溶解及冲刷作用、热的作用及清洗剂和灭菌剂的化学作用来清除污染物。

    影响这一过程的因素有：(1)污染物与清洗表面的吸附力。污染物和被清洗体表面的吸附力越大，越难于清洗。(2)清洗体表面粗糙度。被清洗体表面越粗糙，越难于清洗。一般要求制药设备罐内涂层表面的粗糙程度要求Ra≤0.6μm。(3)清洗剂浓度。清洗剂浓度越高，清洗效果越好，清洗时间越短。但清洗剂浓度也不能超过极限浓度，以免造成不应有的浪费。临界浓度一般为1%-2%。(4)清洗时间。清洗时间越长，效果越好，但对于CIP，由于生产线为连续性规模化生产，故要求清洗时间越短越好，以提高设备的利用率。(5)清洗温度。清洗温度越高，清洗剂的反应速度越快，但不可太高，否则容易使沉积焦结物中的蛋白质变性，致使污物与设备间的结合力提高。最佳温度为70℃左右。(6)洗液流速。清洗液的流速大，清洗效果好，但流速过大，清洗液用量就多，成本增加；最佳流速取决于清洗液从层流变为湍流的临界速度，可取最佳参考流速为1-3m/s。(7)清洗液压力。清洗液的压力越大，其冲击力就大，清洗作用就越强。常用喷射清洗，是通过喷嘴把加压的清洗液喷射出去，在冲击力和化学作用的下，冲击被清洗表面。喷射压力可分为高压((1.0MPa以上)、中压(0.5-1.0 MPa)和低压(0.5 MPa 以下)。

    CIP 装置清洗工作压力在0.15-0.3 MPa，属于低压范围。在低压喷射清洗中，化学清洗起主要作用，喷射清洗为辅助作用；高压喷射清洗中，化学清洗起辅助作用，喷射清洗为主要作用。

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