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全自动无菌在线取样系统在生物制药中的应用

  • 时间:2014-07-29
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核心提示:模块化自动取样技术平台包括无菌取样系统,取样方案规划及调整,样品到分析设备的输送和数据管理系统。不像化工,食品工业,甚至


      模块化自动取样技术平台包括无菌取样系统,取样方案规划及调整,样品到分析设备的输送和数据管理系统。

不像化工,食品工业,甚至小分子药物生产已经具有了成熟的在线取样方法,但生物制药需要更安全可靠的系统直接从生物反应器内将样品传送到分析设备,同时保持整个过程处于无菌状态。

制药企业要充分借助过程分析技术(PAT)的优势,来获得更多生物反应的基本规律。尽管在线拉曼光谱和介电谱能提供一些内部反应活动,还是要整合离线测量的数据,比如细胞密度,存活率,代谢水平和浓度测定等。

为了解决这个问题,Bend研究中心已经开发了模块化自动取样技术平台(MAST),该研究中心与很多生物制药巨头包括辉瑞,礼来和勃林格都有合作。模块化自动取样技术平台包括无菌取样系统,取样方案规划,样品至不同分析设备的输送,数据管理系统用来采集和分析数据,还可以配备一个生物反应器的反馈系统,引导你及时调整反应条件。

无菌采样

MAST平台的核心是新型无菌采样装置,包括一个采样模块和一个可编程的控制器(PLC)。MAST有两种,一种是SP100,取样50毫升样品来监测生产过程,可满足小试和大生产需求;另一种是SP200,取增量5毫升样品用于分析反应过程,主要应用于实验室,小试生产,和一次性生物反应器。根据Bend研究中心的主管所说,模块的装配需使用专用的阀门和泵,旨在从生物反应器中抽样并输送到指定的分析仪上以达到用户的取样目的。因为我们使用容积式泵取样,而不是利用真空的吸力取出样品,因此能够传送样品到达超过50英尺外的分析设备上,甚至是具有粘性的样品。”

更重要的是这两种系统可以采用在线灭菌(SIP),高压灭菌,或γ射线灭菌形式。Bend高级副总裁Graham指出:整个系统还可在每个取样之间进行清洗,并能根据客户的需求制定清洗方案。

取样和数据管理
为了最大限度地提高无菌取样的潜能,MAST平台设计了软件系统来管控平台,包括制定取样方案,样品的传送,分析结果的处理,还可以对生物反应器的参数做出调节。MAST取样规划模块和导航模块是同时协作的,从样品采集并传送到分析测试系统。

MAST数据管理系统将保存取样及分析结果等信息数据,并能根据细胞生长状态自动调节生物反应器的进料速率以达到期望生长率。Graham断言,“有了这个数据管理系统,不仅能够大大减少处理大量的分析结果所需的时间,还能实时获取细胞生长状态。”

在线测量结合在线分析

早在辉瑞的研究已经表明,使用MAST自动系统在线测量获得的数据与之前使用人工获得的数据相似。MAST平台已纳入在线分析系统能为细胞培养提供可观测性和全面指导意见。 在一个案例中,介电谱测量获取了更准确的细胞数量和细胞密度。离线测量时Caspase-3的活化数据与在线测量时电容变化的数据相关,这是由于细胞活性下降导致星状孢菌素的增加。这个数据是用来确定生物反应器中的细胞是否健康。在另一个案例中,由于取样更频繁,更自动化,也无需人工操作,拉曼光谱的数据大量增加。根据Graham所说,这些数据被用来构建工艺过程监控模型并可发展成供实验室使用的拉曼系统。

性能表现
采用蒸汽灭菌的SP100模块已经成功的应用在3个厂区的5个生物反应器上。MAST在最近一个小试生物反应器上应用了SP100,成功输送了超过480个样品,没有一个受到污染,累计超过200多天稳定运行。采用蒸汽灭菌的SP200模块已部署在五个不同厂区,规模从台式反应器到大规模生产,还一套应用于一次性生物反应器上。SP200已成功采集超过2000个,运行累计超过240天,样品无污染,取样无缺失。” MAST平台已经完成了测试阶段,可对外预售。

新技术测试中
新的MAST技术还在测试中,其中包括一个自动模块可从细菌培养液中移除细胞,保持培养液的澄清。有些分析装置是分析无细胞样品的,比如液相色谱仪和质谱仪,该模块就派上用场了,这样可以得到工艺的实时数据。

在不久的将来,Bend研究中心计划测试第一个多路编排的MAST系统,能够从八个生物反应器中取样,并能传送样品到4种分析设备。

过程可控技术
MAST平台提供了生物取样无人化,自动化,取样频率也大大提高,同时也降低了样品污染和人员暴露的风险。整合多源数据的分析结果,可了解细胞行为和确定影响生产的因素从而能使用更复杂的过程得到有效控制。

我们做MAST平台的目的是为生物制药提供一种有效的途径,该途径能深入了解生物反应器中真实发生的情况,了解生物生长过程的变量是如何影响产品整体质量的。我们相信利用MAST平台可深入指导我们如何优化生物培养环境,满足目标细胞的需求,达到目标产品生产的目的。最终,我们还希望MAST平台能提供更有有意义的实时分析,过程测量,新颖的数据管理技术以用于开发预测预制模块,进而增强产品质量的持续稳定性。

by C.C译:祥子
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