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罗氏公布肿瘤学研发管线最新进展

  •   来源:药明康德
  • 时间:2022-06-10
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核心提示:日前,罗氏的CD20/CD3T细胞衔接双特异性抗体Lunsumio(mosunetuzumab)获得欧盟有条件上市批准,成为全球首款获得监管机构批准的

1-1 二维码

       日前,罗氏的CD20/CD3 T细胞衔接双特异性抗体Lunsumio(mosunetuzumab)获得欧盟有条件上市批准,成为全球首款获得监管机构批准的CD20/CD3双特异性抗体。罗氏在抗体工程化改造领域具有悠久的历史。该公司目前已有三款双特异性抗体获批上市,日前在ASCO年会期间召开的投资者活动上,该公司对其肿瘤学研发管线进行了详细介绍。其中不但包括多款双特异性抗体,还包括多项早期研发项目,从靶向免疫系统到直接靶向肿瘤细胞,利用多种治疗模式抗击癌症,可谓干货满满。

       罗氏的肿瘤学管线主要分为两大类,一类为癌症免疫疗法,另一类为针对癌细胞的靶向疗法,两种类型均使用多种治疗模式进行新药开发。
       在癌症免疫疗法方面,罗氏的一个重要方向是利用双特异性抗体对T细胞进行重新定向,将它们招募到表达特定抗原的肿瘤细胞周围发挥其杀伤作用。在刚获批的Lunsumio之外,该公司开发的glofitamab也已经进入3期临床开发阶段。这款T细胞衔接双特异性抗体携带两个可以与CD20结合的蛋白域和一个可以与CD3结合的蛋白域。
       在ASCO年会上公布的关键性2期临床试验最新结果显示,在治疗高度难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)时,中位随访时间为12.6个月时,39.4%的患者获得完全缓解,总缓解率为51.6%。值得一提的是,在此前接受过CAR-T疗法治疗的患者中,glofitamab也表现出一致的完全缓解率。


▲Glofitamab治疗不同亚群患者的完全缓解率
图片来源:罗氏官网


       Glofitamab的疗效具有持久性,在获得缓解的患者中,12个月缓解持续率为63.6%,在获得完全缓解的患者中,12个月完全缓解持续率为77.6%。在较早接受治疗的的患者队列中,24个月时的完全缓解持续率达到61.4%。


▲Glofitamab带来持久缓解
图片来源:罗氏官网


       在投资者会议上,罗氏还介绍了其它重新定向T细胞的双特异性抗体疗法。

       RG6234:潜在“best-in-class”GPRC5D/CD3双特异性抗体

       RG6234是一款靶向新兴靶点GPRC5D的T细胞衔接双特异性抗体。它携带两个靶向GPRC5D的蛋白域和一个靶向CD3的蛋白域。GPRC5D是多发性骨髓瘤表达的高度特异性蛋白。罗氏表示,这款双特异性抗体具有“best-in-class”潜力。在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的早期临床试验中,它获得68%的客观缓解率,50%的患者达到超过非常好的部分缓解。


▲RG6234简介
图片来源:罗氏官网


       RG6007:模拟TCR受体的双特异性抗体

       罗氏的RG6007是一款与TCR受体相似的双特异性抗体,它能够靶向由HLA-A2呈递的细胞内致癌蛋白WT1的片段,并且激活T细胞的CD3受体。它在基于急性髓系白血病(AML)患者血液样本的体外实验和小鼠模型中已经表现出良好的活性,目前正在1期临床试验中接受检验。


▲RG6007简介
图片来源:罗氏官网


       除了重新定向T细胞,罗氏开发的双特异性抗体还可以用多种其它机制来调节T细胞的活性。

       RG6076:增强T细胞功能的共刺激受体激动剂

       RG6076是由靶向CD19的蛋白域和靶向T细胞共刺激受体的4-1BB配体融合形成的双特异性抗体。它可以靶向激活B细胞附近T细胞上的共刺激受体4-1BB。与CD20/CD3 T细胞衔接双特异性抗体联用,可以进一步增强T细胞的功能。目前,它在1期临床试验中与glofitamab联用,用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(r/r NHL)患者。


▲RG6076简介
图片来源:罗氏官网


       RG6333:具有不同作用机制的T细胞共刺激受体激动剂

       RG6333将靶向CD19的蛋白域和激活共刺激受体CD28的蛋白域连接在一起。它与上面提到的RG6076相比具有不同的作用机制。在小鼠模型中与CD20/CD3 T细胞衔接双特异性抗体联用,已经表现出更强的T细胞活性。目前,也在1期临床试验中与glofitamab联用,治疗r/r NHL患者。


▲RG6333简介
图片来源:罗氏官网


       RG6139:优先靶向肿瘤浸润淋巴细胞的双特异性免疫检查点抑制剂

       RG6139是一款靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体,通过同时阻断PD-1和LAG-3介导的检查点信号通路,激活T细胞的抗癌反应。它能够优先靶向对肿瘤产生反应的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),减少与调节性T细胞的结合,从而避免免疫抑制效果。
       它已经完成了在实体瘤患者中进行的剂量寻找1期临床试验,目前在1b/2期研究中用于治疗食管癌、肝细胞癌和黑色素瘤。


▲RG6139简介
图片来源:罗氏官网


       RG6279:靶向递送IL-2变体

       名为RG6279的抗PD-1抗体具有独特的结构,它的Fc端添加了一个IL-2变体。这个IL-2变体的设计消除了它与IL-2Rα(又名CD25)结合的能力,从而避免了它与内皮细胞的结合,并消除了导致调节性T细胞(Treg)扩增的作用。它能够具有特异性地将IL-2变体递送到表达PD-1的T细胞附近,与传统的PD-1抗体相比,能够更有效地激发具有细胞毒性的效应T细胞的扩增。罗氏表示,这是首款进入临床开发阶段的PD-1靶向免疫细胞因子疗法。


▲RG6279简介
图片来源:罗氏官网


       RG6189:靶向激活抗原呈递细胞

       RG6189能够在肿瘤基质环境中,在FAP蛋白存在的条件下交联CD40共刺激受体并激活其信号通路。这一双特异性抗体能够激活抗原呈递细胞(APC),增强肿瘤特异性抗原呈递。它具有非常高的肿瘤特异性,因此可以避免第一代CD40激动剂的潜在全身性毒副作用,并且提高用药剂量。


▲RG6189简介
图片来源:罗氏官网


       除了使用双特异性抗体来调节抗癌免疫反应,罗氏还与Chugai Pharmaceutical公司合作,开发了与处于失活状态的TGF-β1结合的抗体SOF10(又名RG6440)。TGF-β1是肿瘤微环境中的关键调节因子之一,在抑制T细胞浸润方面有重要作用。处于失活状态的TGF-β1通过蛋白酶切割或者整合素被激活,SOF10通过与失活的TGF-β1结合,防止它的激活,从而重塑肿瘤微环境,促进淋巴细胞的浸润。


▲SOF10/RG6440简介
图片来源:罗氏官网


       罗氏抗癌药物开发的另一个主要方向是靶向致癌信号通路。该公司有多款在研疗法从不同角度靶向RAS-MAPK信号通路。


▲罗氏靶向RAS-MAPK信号通路的多种获批和在研疗法
图片来源:罗氏官网


       其中,GDC-6036是一款不可逆KRAS G12C共价抑制剂,能够将KRAS G12C锁定在失活构象。罗氏表示,在临床前研究中,它表现出“best-in-class”的潜力。


▲GDC-6036简介
图片来源:罗氏官网


       GDC-1971是一款口服选择性SHP2抑制剂,它与KRAS G12C抑制剂联用,在临床前模型中表现出协同作用。


▲‍GDC-1971简介
图片来源:罗氏官网


       罗氏还介绍了该公司与BioNTech联合开发的基于mRNA技术平台的新抗原癌症疫苗的最新进展。这一结果已在ASCO年会上发布。


参考资料:

[1] ASCO 2022 Virtual IR event. Retrieved June 9, 2022, from https://assets.cwp.roche.com/f/126832/x/2adb205911/ir-asco-2022-event.pdf


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