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清华大学丁胜团队重磅突破 成功诱导全能干细胞

  •   来源:学术经纬
  • 时间:2022-06-24
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核心提示:从一个受精卵出发,生命开始了奇妙的发育历程。受精卵分裂形成新细胞,这些细胞在分化过程中变得特异化,拥有了自己的特定功能,


       从一个受精卵出发,生命开始了奇妙的发育历程。受精卵分裂形成新细胞,这些细胞在分化过程中变得特异化,拥有了自己的特定功能,最终形成由血液、骨骼、大脑等不同组织器官组成的复杂生命体。

       显然,这个过程是一条单行道:例如,我们的脑细胞不可能再变回最初的胚胎细胞。但一个诱人的设想是,如果我们能人为逆转这一过程,让成熟细胞重回生命最初的全能状态,我们就能创造并深入探索生命的起点。
       近些年来,人为诱导干细胞的研究取得了一系列突破。2012年,诺贝尔生理学或医学奖就授予了该领域的科学家。现在,科学家已经能通过多种技术手段,让体细胞回到胚胎发育早期阶段,重新转变为干细胞。
       不过,以上研究实现的是多能干细胞的诱导。多能干细胞具有分化为多种细胞组织的潜能,但这种潜能并不是无限的,它们无法发育成为完整的个体。
       而能做到这一点的,是具有无限分化潜能的全能干细胞。它们可以分化形成所有胚内与胚外组织,具备发育成胎儿和周围卵黄囊、胎盘,形成完整个体的潜力。
       因此,实现全能干细胞的诱导对于理解生命起源有着重要意义,但实现这一目标的难度也要大得多。目前的技术手段只能利用生殖细胞,通过试管受精或体细胞核移植短暂地形成全能干细胞。通过非生殖细胞诱导并维持全能干细胞,被誉为该领域的一座圣杯。
       在一项发表于《自然》的最新研究中,清华大学药学院丁胜教授团队通过3种小分子药物组合形成的“鸡尾酒”,实现了全能干细胞的体外定向诱导及其稳定培养。该研究标志着全新的生命创造研究领域开启。


       “通常除了全能干细胞,没有任何其他干细胞有可能独立形成生命。为了更好地研究和控制全能干细胞,我们建立了一个能够诱导并维持这些细胞的系统,并采用严格的标准来确认全能干细胞的身份。”丁胜教授解释道。
       对小鼠而言,只有受精卵和二细胞胚胎具有全能性,能分化形成完整个体。而这项研究形成的化学诱导全能干细胞(ciTotiSCs),就相当于二细胞胚胎阶段。
       研究团队找到的药物组合是从数千个小分子组合中筛选而来的,具体而言,这3种小分子分别是:
       TTNPB,一种维甲酸受体激动剂,对于诱导细胞全能性必不可缺;
       1-氮杂坎帕罗酮(1-Azakenpaullone),可以抑制TTNPB在长期培养中带来的副作用、促进全能干细胞的自我更新;
       最后,WS6起到促进、维持全能干细胞稳定的作用。
       根据首字母,这3种分子的组合被称作TAW鸡尾酒组合。


通过化学定向诱导形成ciTotiSC(OCT4绿色荧光标记的是多能干细胞,MERVL红色荧光标记的是全能干细胞)
图片来源:参考资料[1]


       “TAW中的每个字母代表一个已知的可调节特定细胞命运的分子,但直至这项研究才发现它们诱导全能干细胞的联合作用。”丁胜教授表示。
       随后,研究团队分别通过基因水平的研究,以及体外的分化潜力测试,验证了TAW诱导后的细胞具有的全能性。
       他们发现在TAW细胞中,有数百个关键基因被开启。这些基因常见于全能干细胞中,并被奉为确定全能性的标准。同时,与多能干细胞相关的基因在TAW细胞中处于沉默状态,说明TAW细胞的全能性而不是多能性。
       在体外测试中,TAW细胞被注射至小鼠早期胚胎中,结果这些细胞不仅在培养皿中表现出具备真正的全能干细胞的特点,而且在体内还分化成胚内和胚外谱系,表现出形成完整个体的潜力。


ciTotiSC具备发育成周围卵黄囊和胎盘的潜力
图片来源:参考资料[1]


       对于这一突破对未来研究的影响,丁胜教授表示,“作为科学家,我们会专注于推动科学发现,并为未来的研究者奠定科学研究与社会伦理层面决策的知识与工具。科学极限的突破或可推动公共政策的改革,合理调整科学研究与社会伦理的平衡,让科学能有更多探索的空间,为人类的发展拓宽边界。”

参考资料:

[1] Hu, Y., Yang, Y., Tan, P. et al. Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04967-9
[2] 清华大学药学院丁胜团队在《自然》发表突破性全能干细胞创新研究 Retrieved June 21st, 2022 from https://mp.weixin.qq.com/s/15PKs727lo5TS2Jt4I-r5g

原标题:《自然》:回到生命起点!清华大学丁胜团队重磅突破,成功诱导全能干细胞

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