编译丨范东东
日前，赛诺菲宣布rilzabrutinib治疗天疱疮（一种罕见的自身免疫性皮肤病）的3期PEGASUS试验未能达到其主要或关键次要终点。不过该公司指出，该药物在试验中的安全状况与之前的研究结果保持一致。
PEGASUS试验是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的关键性3期临床试验，旨在评估rilzabrutinib与安慰剂的疗效对比。受试者的招募标准包括新诊断或慢性病复发的中度至重度天疱疮患者。天疱疮是一种免疫介导的水疱性皮肤病，目前临床上的治疗选择很少。据人口统计数据显示，该类型的患者可能占全部天疱疮患者人群的四分之三。所有患者都可以同时使用逐渐减少皮质类固醇剂量进行治疗，这也是该疾病当前的治疗标准。
PEGASUS三期试验的主要疗效终点是使用rilzabrutinib后，患者从29周到37周能够应用最小剂量的皮质类固醇，实现症状持久且完全性的缓解（没有新发的和已存在的皮损）。试验结果显示，rilzabrutinib治疗组达到主要终点的患者比例，与安慰剂组无显著差异。对于此次关键性试验失败，赛诺菲全球发展、免疫学和炎症负责人Naimish Patel表示，“虽然此次rilzabrutinib三期试验的结果令人失望，但赛诺菲仍相信rilzabrutinib临床项目具有解决免疫介导疾病患者未满足的治疗需求的巨大潜力。”
该药物最初并非由赛诺菲负责研发。2020年8月，赛诺菲宣布以36.8亿美元的价格收购Principia Biopharma公司，因此获得了该公司旗下口服BTK抑制剂产品rilzabrutinib。BTK属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，作为B细胞受体（BCR）信号通路中的关键激酶，在B细胞的分化发育中起到重要的调节作用。BTK参与先天性和适应性免疫反应，是免疫介导性疾病重要的信号分子。以往的研究数据显示，rilzabrutinib能够阻断炎症免疫细胞、消除自身抗体破坏性信号，并在不消耗B细胞的情况下阻止新的自身抗体产生。
BTK抑制剂也一直是业内其他制药厂商研发的热点领域。2013年，Ibrutinib成为了被FDA批准的首个BTK抑制剂，它的批准具有划时代的意义。随后，第二代BTK抑制剂Acalabrutinib和Zanubrutinib分别于2017年和2019年获得批准，与Ibrutinib相比，第二代BTK抑制剂改善了脱靶副作用和耐药性。就在本月初，百济神州宣布自主研发的BTK抑制剂泽布替尼（Brukinsa）获得美国FDA批准，用于治疗成年华氏巨球蛋白血症（WM）患者。
此前，rilzabrutinib已被美国食品和药品监督管理局（FDA）授予孤儿药指定用于治疗寻常型天疱疮患者，并被欧盟委员会授予治疗天疱疮患者的孤儿药称号。除此之外，rilzabrutinib还正在接受一项治疗免疫性血小板减少症的3期试验和一项治疗自身免疫性疾病IgG4相关疾病的2期研究。
2020年11月，该药物被FDA授予快速通道资格，有望成为治疗ITP的首个Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。该药物治疗哮喘、特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹和温热性自身免疫性溶血性贫血在内的免疫性疾病的2期研究预计也将在今年启动。
参考来源：
1.Sanofi’s oral BTK inhibitor rilzabrutinib fails Phase III trial
2.Sanofi: Phase 3 Trial With Rilzabrutinib Fails To Meet Endpoints In Treatment Of Pemphigus
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